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美國(guó)食品藥品管理局按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)醫(yī)療器械實(shí)行分類管理，并由FDA總部對(duì)近60%的醫(yī)療器械進(jìn)行上市前通告（510K）或者上市前批準(zhǔn)（PMA）的審查，下面，將逐項(xiàng)地對(duì)不同種類產(chǎn)品的注冊(cè)形式和審批過程進(jìn)行詳細(xì)描述。
（一） 豁免上市前通告的產(chǎn)品
絕大多數(shù)的I類產(chǎn)品和少量II類產(chǎn)品屬于豁免上市前通告的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品上市無需經(jīng)過FDA審批，只需生產(chǎn)企業(yè)確認(rèn)其產(chǎn)品符合相關(guān)規(guī)定，如：產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)符合21CFR801、809、812的要求，產(chǎn)品設(shè)計(jì)和生產(chǎn)符合21CFR820的要求等，并由生產(chǎn)企業(yè)向FDA提交保證其產(chǎn)品符合GMP的備案表后，這類產(chǎn)品就能夠上市銷售。
（二）需要進(jìn)行上市前通告（510K）的產(chǎn)品
1.上市前通告（510K）的流程
上市前通告（510K）是指通過對(duì)擬上市產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在安全性和有效性方面進(jìn)行比較，在得出實(shí)質(zhì)性等同（Substantial Equivalence，簡(jiǎn)稱SE）結(jié)論的前提下，進(jìn)而獲得擬上市產(chǎn)品可以合法銷售的上市前通告的一條法規(guī)路徑。絕大多數(shù)II類產(chǎn)品屬于需要進(jìn)行上市前通告（510K）的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品是在普通管理的基礎(chǔ)上增加一些特殊要求，如：對(duì)標(biāo)識(shí)的特殊要求、符合某些性能標(biāo)準(zhǔn)、符合FDA的指南等，以確保其臨床使用中的安全性和有效性。這類產(chǎn)品通常要由申請(qǐng)人提交資料證明其與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同（SE），經(jīng)過FDA審查并取得510K確認(rèn)信后方可上市銷售。同時(shí)，因其所涉及的具體情況不同，上市前通告又分為傳統(tǒng)510K（Traditional 510K）、簡(jiǎn)略510K（Abbreviated 510K）和特殊510K（Special 510K）三個(gè)類型。下面將在表1中給出這三種不同類型申請(qǐng)的具體內(nèi)容。
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傳統(tǒng)510K
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簡(jiǎn)略510K
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特殊510K
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適用情況
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1.不適用于特殊510K和簡(jiǎn)略510K。
2.擬上市產(chǎn)品第一次進(jìn)入市場(chǎng)。
3.對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途有重大改變或具有新的預(yù)期用途。
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1.特殊控制已經(jīng)確立。
2. FDA已有指南文件。
3.相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)已被FDA認(rèn)可。
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1.對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品進(jìn)行改變，但改變不涉及對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途和科學(xué)技術(shù)產(chǎn)生重大影響。
2.摘要信息是基于設(shè)計(jì)控制的。
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所提交的材料
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1.一般信息，包括：產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)單位和滅菌單位名稱、地址、注冊(cè)號(hào)及產(chǎn)品分類。
2.摘要與證明，包括：摘要，真實(shí)性及準(zhǔn)確性聲明，預(yù)期用途聲明。
3.器械描述，包括原理、操作及包裝。
4.標(biāo)簽標(biāo)識(shí)樣稿
5.已上市產(chǎn)品信息。
6.對(duì)比實(shí)驗(yàn)信息，包括對(duì)實(shí)質(zhì)性等同的判定。
7.分析性能數(shù)據(jù)，包括體內(nèi)、體外以及生物相容性研究等內(nèi)容。
8.滅菌信息，包括有效期。
9.軟件確認(rèn)。
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1.與FDA所認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)或指南一致性的總結(jié)資料。
2.與FDA所認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)或指南一致的符合性聲明。
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1.包括風(fēng)險(xiǎn)分析和設(shè)計(jì)驗(yàn)證在內(nèi)的設(shè)計(jì)控制總結(jié)資料。
2.關(guān)于設(shè)計(jì)控制的符合性聲明以及關(guān)于產(chǎn)品變化的情況說明。
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審批時(shí)限
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90天
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90天
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90天
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表1 三種類型510K申請(qǐng)對(duì)照
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)擬申請(qǐng)上市產(chǎn)品的情況在產(chǎn)品上市90天前向FDA提出不同的510K申請(qǐng)并報(bào)送相關(guān)資料，F(xiàn)DA在收到申請(qǐng)人提交的510K申請(qǐng)和相關(guān)資料后，首先會(huì)返回給申請(qǐng)人一封收到申請(qǐng)的確認(rèn)信，并給予該申請(qǐng)一個(gè)K號(hào)，隨后申請(qǐng)產(chǎn)品將在相應(yīng)的部門進(jìn)行審查，審查部門被要求在30天內(nèi)對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行審查，并作出是需要申請(qǐng)人補(bǔ)充資料還是出具判斷信。如需要補(bǔ)充資料，則以官方書面方式通知申請(qǐng)人需補(bǔ)充何種資料。待申請(qǐng)人按要求補(bǔ)充完申報(bào)資料后，審查部門會(huì)重新開始進(jìn)行一個(gè)為期90天或30天的審查過程，根據(jù)補(bǔ)充資料及原申報(bào)資料的綜合情況對(duì)該510K申請(qǐng)做出最終判斷。如判斷為與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同，則發(fā)給申請(qǐng)人一封實(shí)質(zhì)性等同的確認(rèn)信，也就是我們經(jīng)常看到的510K信，該產(chǎn)品就可以上市銷售了。如判斷為與已上市產(chǎn)品不是實(shí)質(zhì)性等同，則發(fā)給申請(qǐng)人一封非實(shí)質(zhì)性等同的確認(rèn)信，告知申請(qǐng)人可以用新的信息重新提交另一份510K申請(qǐng)或者提出PMA申請(qǐng)。至此，一份510K的審查就進(jìn)行完畢了。
2.實(shí)質(zhì)性等同（SE）的判定標(biāo)準(zhǔn)
顧名思義，實(shí)質(zhì)性等同是指擬上市產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比，在安全性和有效性方面達(dá)到了相同水平。在美國(guó)，已上市產(chǎn)品是指滿足下列條件之一的產(chǎn)品：
（1）1976年5月28日前合法上市的。
（2）從III類被重新劃分到II類和I類的。
（3）經(jīng)過510K審查被認(rèn)定為實(shí)質(zhì)性等同的。
與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比后，達(dá)到下列標(biāo)準(zhǔn)之一的則被認(rèn)為達(dá)到實(shí)質(zhì)性等同：
（1）具有相同的預(yù)期用途及技術(shù)參數(shù)。
（2）具有相同的預(yù)期用途及不同的技術(shù)參數(shù)，但沒有引起安全性、有效性方面新的問題，且能夠證明與已上市產(chǎn)品具有相同的安全性和有效性，相關(guān)信息已提交給FDA。
（三）需要進(jìn)行上市前批準(zhǔn)（PMA）的產(chǎn)品
1.上市前批準(zhǔn)（PMA）的申請(qǐng)
所有的III類產(chǎn)品和新產(chǎn)品均屬于需要經(jīng)過上市前批準(zhǔn)（PMA）方可合法上市，申請(qǐng)人必須按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申請(qǐng)并報(bào)送相關(guān)資料。
PMA申請(qǐng)根據(jù)情況不同可分為新的PMA申請(qǐng)和PMA補(bǔ)充申請(qǐng)，其中新的PMA申請(qǐng)是指申請(qǐng)人對(duì)所生產(chǎn)的從未被FDA批準(zhǔn)過的III類產(chǎn)品或新產(chǎn)品提出的申請(qǐng)，而PMA補(bǔ)充申請(qǐng)則是申請(qǐng)人擬對(duì)一個(gè)已批準(zhǔn)PMA申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行影響安全性和有效性的改變前提出的申請(qǐng)。
對(duì)于上述PMA申請(qǐng)，美國(guó)食品藥品管理局將在收到申請(qǐng)后的45天內(nèi)，書面通知申請(qǐng)人該申請(qǐng)是否已經(jīng)被立案審查。如果食品藥品管理局拒絕立案，將書面通知申請(qǐng)人申請(qǐng)中存在的缺陷及拒絕立案的理由，申請(qǐng)人可以選擇按照通知要求補(bǔ)充資料后重新申請(qǐng)，也可以要求重新討論或者復(fù)審；如果FDA決定立案審查，書面通知中將包含該P(yáng)MA的引用編號(hào)和立案日期，并開始為期180天的審查。
2.PMA的審查過程
食品藥品管理局對(duì)該P(yáng)MA申請(qǐng)進(jìn)行行政性、科學(xué)性和法規(guī)性審查的同時(shí)，該申請(qǐng)還將被顧問委員會(huì)審查，顧問委員會(huì)審查后會(huì)向FDA提交一份包括有對(duì)該P(yáng)MA的建議及做出這些建議的根據(jù)的報(bào)告，F(xiàn)DA會(huì)綜合上述審查結(jié)果做出結(jié)論，一般有以下兩種情況：
（1）如未發(fā)現(xiàn)該P(yáng)MA申請(qǐng)具有21CFR814.45中規(guī)定的任意一種拒絕批準(zhǔn)的情形，則食品藥品管理局將為申請(qǐng)人發(fā)布一項(xiàng)批準(zhǔn)該P(yáng)MA申請(qǐng)的指令，并給申請(qǐng)人寄去可批準(zhǔn)信件，可批準(zhǔn)信件中包括FDA要求申請(qǐng)人提供的信息或?yàn)楂@得批準(zhǔn)要求申請(qǐng)人符合的條件。申請(qǐng)人在收到可批準(zhǔn)信件后可向FDA做出按照信件要求修正該P(yáng)MA，或者申請(qǐng)?jiān)賹彶�，或撤銷該P(yáng)MA申請(qǐng)的答復(fù)。
（2）如認(rèn)為該P(yáng)MA申請(qǐng)具有21CFR814.45中規(guī)定的一種或幾種拒絕批準(zhǔn)的情形，則食品藥品管理局將給申請(qǐng)人寄去不可批準(zhǔn)信件，不可批準(zhǔn)信件中包括申請(qǐng)中存在的缺陷、適用依據(jù)及確定該P(yáng)MA可被批準(zhǔn)要求申請(qǐng)人采取的措施。申請(qǐng)人在收到不可批準(zhǔn)信件后可向食品藥品管理局做出按照信件要求修正該P(yáng)MA，或者申請(qǐng)?jiān)賹彶�，或者撤銷該P(yáng)MA申請(qǐng)的答復(fù)。
3.PMA修正
在PMA申請(qǐng)已被立案之后，申請(qǐng)人可以對(duì)尚未做出最后決定的PMA申請(qǐng)或PMA補(bǔ)充申請(qǐng)主動(dòng)進(jìn)行修改，但應(yīng)說明提交修改的原因。FDA也可要求申請(qǐng)人修正PMA申請(qǐng)或PMA補(bǔ)充申請(qǐng)中的任何信息以便于FDA或適當(dāng)?shù)念檰栁瘑T會(huì)完成對(duì)上述申請(qǐng)的審查。
4.PMA判定
根據(jù)申請(qǐng)人答復(fù)的不同，F(xiàn)DA也會(huì)做出下列不同的判定：
（1）申請(qǐng)人根據(jù)信件要求提交了PMA修正，且經(jīng)過審查符合相關(guān)要求，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)給申請(qǐng)人PMA批準(zhǔn)信，一般在該批準(zhǔn)信內(nèi)FDA會(huì)按照21CFR814.82的規(guī)定增加對(duì)該P(yáng)MA批準(zhǔn)后的要求。
（2）申請(qǐng)人未在180天內(nèi)以書面形式對(duì)食品藥品管理局發(fā)出的書面修正、可批準(zhǔn)或不可批準(zhǔn)信件進(jìn)行答復(fù)，或以書面形式通知FDA已撤銷該P(yáng)MA申請(qǐng)，F(xiàn)DA將會(huì)作出撤銷該P(yáng)MA的決定。
（3）如果申請(qǐng)人按照可批準(zhǔn)或不可批準(zhǔn)信件的要求遞交了修正，但在法規(guī)中依然有拒絕批準(zhǔn)的根據(jù)；或申請(qǐng)人以書面形式通知FDA將不遞交要求的修正的，F(xiàn)DA將會(huì)做出拒絕批準(zhǔn)該P(yáng)MA的決定。
5.PMA再遞交
PMA申請(qǐng)或PMA補(bǔ)充申請(qǐng)被撤銷或者PMA申請(qǐng)或PMA補(bǔ)充申請(qǐng)被拒絕批準(zhǔn)后，申請(qǐng)人可以對(duì)上述申請(qǐng)?jiān)俅芜f交，但應(yīng)與21CFR814.20或814.39的要求一致，并且包括第一次遞交時(shí)分派的PMA編號(hào)和申請(qǐng)人再次遞交該申請(qǐng)的原因。
（四）可由第三方（Third Party）審核的產(chǎn)品
對(duì)于占有60%美國(guó)市場(chǎng)份額的II類產(chǎn)品，F(xiàn)DA在麻醉、心血管、臨床化學(xué)、牙科、耳鼻喉、腸胃、整形外科、常規(guī)設(shè)備、血液學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)學(xué)、產(chǎn)科、眼科、病理學(xué)、物理治療學(xué)、放射學(xué)和毒物學(xué)等15類產(chǎn)品范疇中，抽取了部分產(chǎn)品（I類和II類需要完成510（K）申報(bào)方能進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)、不屬于植入式、支持或維護(hù)生命設(shè)備、且不需要進(jìn)行人體臨床研究的產(chǎn)品）授權(quán)給了11家機(jī)構(gòu)（表2所示）進(jìn)行第三方審核，從而加快了這類產(chǎn)品完成美國(guó)市場(chǎng)準(zhǔn)入的進(jìn)度。（當(dāng)然，對(duì)于可由第三方審核的醫(yī)療器械，制造商仍然可以向FDA直接申請(qǐng)市場(chǎng)準(zhǔn)入審核，而并非必須要經(jīng)由第三方機(jī)構(gòu)。）
表2 FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)列表
1.成為FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)應(yīng)具備的資格
美國(guó)食品藥品及化妝品法案FD&C Act第704條款規(guī)定了成為FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)應(yīng)滿足的基本要求：
（1）必須是合法的實(shí)體機(jī)構(gòu)，但不得隸屬于聯(lián)邦政府。必須是不受制造商、供應(yīng)商或賣主控制的獨(dú)立組織，不和制造商、供應(yīng)商和賣主之間有組織結(jié)構(gòu)上、實(shí)際性的和財(cái)務(wù)上的利益關(guān)系，并且不從事醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、裝配、銷售或維修工作。
（2）必須有足夠的擁有審核和檢查經(jīng)驗(yàn)、技巧及受過必須培訓(xùn)和教育的工作人員，F(xiàn)DA要求第三方審核機(jī)構(gòu)工作人員應(yīng)當(dāng)熟悉美國(guó)食品藥品及化妝品法案（FD&C Act）、公眾健康服務(wù)法（Public Health Service Act）以及21CFR相關(guān)法規(guī)的要求。
（3）FDA將采用TPRB（Third Party Recognition Board）程序來評(píng)估申報(bào)機(jī)構(gòu)是否具備第三方審核能力。
2.FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)市場(chǎng)準(zhǔn)入審核流程：
3.美國(guó)食品藥品管理局對(duì)第三方審核機(jī)構(gòu)的監(jiān)管
隸屬于FDA器械和放射衛(wèi)生中心（CDRH）的投訴監(jiān)督辦公室（OC）將對(duì)FDA授權(quán)的第三方審核機(jī)構(gòu)依法進(jìn)行監(jiān)管。
美國(guó)食品藥品管理局將會(huì)對(duì)由第三方審核機(jī)構(gòu)完成的審核項(xiàng)目進(jìn)行復(fù)審，并定期對(duì)第三方審核機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，以確保它們按照法規(guī)的要求進(jìn)行相關(guān)審核工作并記錄過程。當(dāng)有足夠的證據(jù)表明，第三方審核機(jī)構(gòu)與申報(bào)者之間存在著利益關(guān)系，F(xiàn)DA將會(huì)按照FD&C Act 704條款的要求啟動(dòng)撤銷第三方審核機(jī)構(gòu)資格的程序。
FD&C Act 704條款規(guī)定，當(dāng)?shù)谌綄徍藱C(jī)構(gòu)未按照標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)的要求履行程序，對(duì)公眾健康帶來威脅，或與設(shè)備制造商等機(jī)構(gòu)之間存在利益關(guān)系時(shí)，F(xiàn)DA將會(huì)撤銷第三方審核機(jī)構(gòu)資格。而截止到目前為止，F(xiàn)DA尚未對(duì)已經(jīng)授權(quán)的第三方審核機(jī)構(gòu)做出撤銷資格的判定。
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